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サイエンスゼロ メラノーマに有効なニボルマブとは?

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この治療は始まったばかりなので、こういう免疫療法があると考える程度にご覧ください。
サイエンスゼロで特集されたがんの最新の治療法、免疫療法の特集です。
国民の2人に1人が、がんになると言われてます。
そんな注目されている治療法が免疫療法です。

 

免疫チェックポイント阻害剤とは?

新しい治療を受けているSさん、最初に気づいたのが右足の太ももに2センチほどの
黒いほくろのようなものが、先生に診てもらうと手遅れだと言われました。
その病気はメラノーマという皮膚のがん。

 

Sさんは骨と骨の間にもがんが転移してました。
がんの専門病院を紹介され、手術をしたあと新しい薬を使う事に。
ニボルマブという新薬を使う事に。

 

数週間ごとにニボルマブを点滴投与しています、1回の時間は2時間以内。
効果はすぐあらわれて・・・・1か月半たったところでCTを撮ると
がんが小さくなり始めていて、それからずっとがんが小さくなり続けたという報告が。
因みに、Sさん以外の方にも効果は表れ始めています。

 

他の患者さんもメラノーマが肺に転移をしていましたが
ニボルマブを投与、3か月でほぼ見えないくらいの大きさに!

 

1回きいたら長期的に効く薬と言われてます。
メラノーマが進行したら、何年後というのは生存率の面で考えられなかったので。
ニボルマブの登場で、薬で治せる時代が来たのではないかと先生方も期待しています。

 

がんと免疫細胞の関係とは?

T細胞がパーフォリンを使ってがん細胞をやっつけます。が!
それだと癌なんて人体にできないはずですよね?

 

だけどがんになってしまうのは、T細胞が元気な時はパーフォリンを出して
がん細胞を攻撃して消滅させます、ところがT細胞が攻撃力不足で
退治しきれないと、がん細胞は増殖していきます。
その増殖でがん細胞が固まってできるのが、がんです。

 

これまでの免疫療法とは?

今まではT細胞の数を増やしたり、力を強めたりするのが従来の免疫療法。
だけど思ったほどの効果が得られていません。

 

それはどうしてか?それはがん細胞がT細胞よりも一枚上手なんです。
T細胞には動きを止めるボタンがついているそうで、がん細胞はこのボタンを
押しているんです、なので免疫療法でも思うような効果が見込めなかった。
T細胞の動きが止まっているので、がん細胞はやりたい放題です。

 

でもどうしてT細胞は自分を止めるブレーキを持っているのか?
体の中にウイルスなどが侵入すると免疫細胞は攻撃します。
ウイルスがなくなると攻撃を止めないといけません、じゃないと
T細胞同士が攻撃しあうため、ブレーキがついているんです。

 

このT細胞のブレーキのことをPD-1といいます、このブレーキは
誰でも押せるわけではありませんけど、がん細胞は押せてしまいます。
PD-L1というボタンを押せるものをがん細胞はもっています。

 

また、従来の免疫療法ではこのT細胞の攻撃力を高めれば
高めるほど、T細胞のブレーキは強く働くという事がわかってきました。

 

今回それで新しく発見されたのが免疫チェックポイント阻害剤。
免疫チェックポイントとは、T細胞のブレーキの事。
このブレーキを阻害するので免疫チェックポイント阻害剤。
T細胞のブレーキ(PD-1)の働きを阻害するのがニボルマブという事です。

 

ニボルマブというのはブレーキの作用があるT細胞のブレーキボタン(PD-1)の上に
ニボルマブという薬でふたをしてがん細胞にボタンを押させないようにするんです。
ということはT細胞は止められることなくがん細胞と戦えます。

 

PD-1は日本で発見された!?

本庶佑さん、日本を代表する免疫学者の1人、京都大学医学部の客員教授です。
PD-1の発見から、新薬ニボルマブに深くかかわってきた方です。

 

PD-1遺伝子は免疫細胞で働く遺伝子、本庶さんが注目したのには理由が。
実験ではT細胞が刺激されたときにだけ、PD-1遺伝子が強く発言していたと。

 

通常はなくても、何かいったんことがあるとぐわっと出てくるというのは
何か非常に特殊な機能をしていると推測させる。と本庶さんは話されています。

 

この遺伝子の機能を調べるために、PD-1遺伝子が働かないマウスが
作られました、生まれたのは普通のマウス、だけど変化は数か月後に・・・・

 

関節の顕微鏡写真を見ると、この画像は関節の組織です。
DSC_0454
右側が乱れているそうです、炎症を起こしているようです。
心臓も取り出して調べると、通常のマウスの心臓よりも
PD-1が働かないマウスは心臓が肥大していました。

 

膵臓は右側の画像の真ん中の辺りが黒っぽくなっていますね?
DSC_0455
ここにはT細胞が大量に入り込んでいました。

 

PD-1が働かないという事は、過剰な免疫反応を起こします。
つまり、PD-1には免疫のブレーキがあったのです。
ブレーキがないと過剰反応を起こして体内を傷つける
可能性があるので。

 

本庶さんは、免疫のブレーキPD-1を抑えて免疫を活性化
させればがん治療につながると考えました。

 

マウスの肝臓がんの画像です、下がPD-1の働きを抑制した肝臓です。
DSC_0456
上は黒くがん細胞にやられていますが、下はそれほどでもない。
免疫のブレーキを外すことががんの治療につながると証明されたんです。

 

ですがここで壁が立ちはだかります・・・
企業に対して、治療に応用しようと話を持ち掛けるんですが
のり気になる企業は全くなかったんです。

 

それには理由があって、がんの専門家はほとんどがんの免疫療法は
眉唾ものだと考えていたと思うと、本庶さんはおっしゃっていました。

 

ですが免疫チェックポイント阻害剤が一躍有名になったのが2012年。
ある論文が発表されました。

 

研究ではPD-1を抑える薬を、治療の手立てがないがん患者に使いました。
対象は3種類のがんです。
・メラノーマ
・非小細胞肺がん
・腎臓がん

そのすべてで、これまでにない効果が出たんです。

 

特にメラノーマについての結果は凄く、1年2年と経っても
がんの大きさが変わらないんですよね。
これはがんの成長を止めているという事になります。
これまでの抗がん剤には見られなかったことです。

 

この研究をしたのは、アメリカのジョンズ・ホプキンス大学の
ドリュー・パードール教授。

 

まず、候補が40近くあるPD-1を抑える薬を新薬の物に絞りました。
しかしここでも研究は簡単に進まず・・・

 

一番大変だったのが、患者をこの臨床試験に呼んでもらうこと。
日本と同じで、がん研究者や医師たちも免疫療法に関する
いかなることも信じていなかったと。

 

しかし、結果は画期的なものになりました。
DSC_0468
左の矢印が肺がんの腫瘍、右は2か月後の肺の画像。
消えていますよね。

 

医師も患者もこの結果には驚きを隠せなかったようです。
また、ニボルマブ単独で予想以上のたくさんの種類のがんに効くことも
わかっているそうです。

 

こういう臨床を経て2014年7月にニボルマブはまず日本から承認されました。
それからアメリカでも承認され、メラノーマだけではなく
肺がんにも有効な治療法だと考えられています。

 

免疫チェックポイント阻害剤の副作用は?

副作用なんですけど、抗がん剤で見られるような副作用はないとのこと。
ですが、自己免疫疾患のような症状が出ます。

 

・間質性肺炎
・甲状腺の異常
・腸炎

などの副作用が出ることがあるとのこと。
きちんとコントロールしないと重篤な副作用になることも。

 

ニボルマブをいったん使うと効果は数年以上続く患者さんもいると
発表されています。
通常の抗がん剤では、がん細胞を直接攻撃するのでがん細胞が
変異を起こすと耐性を持つようになるんです。
そうすると抗がん剤を変えないといけない。

 

免疫チェックポイント阻害剤の場合は
がん細胞が変異を起こしても実力を発揮することができると。

がんが小さくなった状態で長期間生存できる方がいるということがわかっていると。
ものすごい薬が開発されたんですね!だけど課題もあります。

 

メラノーマでは、この免疫チェックポイント阻害剤の効果があるのは多くて3割。
少ないように感じますが、他の治療法を選択できない
患者さんに対しての数値なので、画期的と呼ばれる理由なんです。

 

どうして効かない人もいるのか?
効かない人のT細胞は、疲れ切っていて攻撃ができなくなっている。
いくらブレーキが壊れていても、エンジンが壊れた車だと
アクセルを踏んでも走り出すことはない、というのがあると考えられている。

 

他にも、PD-1以外のブレーキがT細胞にはあるので
それを押されているのではないかという考えも。

 

この薬が効く患者をどうやって見つけるのか?
卵巣がんの患者20人にニボルマブの臨床試験を行いました。
3名の方に効果はありましたが、悪化したのが10名も。

 

その原因はどこにあるのかというと、候補とされたのがPD-L1です。
そう、PD-1のボタンを押すあれです。

 

それの多さと少なさがカギ。
PD-L1の数が多いのと少ないのとでは述語の生存率が全然違います。
T細胞にブレーキをかける力が強いからと考えられています。

 

だけどPD-L1が多い方がニボルマブが効くのではないか?
とされていましたが、そんな単純なものではなく・・・

 

治療効果とものすごく相関するかと言われるとまだそこまででは
なさそうだとなってきているそうなんです。
まだまだ研究をしていかないとわからないことだらけという感じです。

 

次により多くの患者が利用するには?
という部分ですが、アメリカの方でも実験をしていて、例えば
乳がんに対して、ニボルマブと従来使ていた抗がん剤を併用して投与したり
大腸がんでも、ニボルマブ以外に放射線や抗がん剤を併用したりしています。

 

日本でも新しい使い方の研究がされています。
ニボルマブでT細胞のブレーキボタンを守るとともに、別の薬で
アクセルボタンを押したらどうなるかというテーマ。
現在研究中で早く実用化されればいいですね。

 

他にもIPS細胞などを使った実験なども行われていたり
がんワクチンと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせなど。
現在はこれで効果があるかどうかをチェックしている段階です。

 

メラノーマ以外でも様々な種類のがんで臨床試験が行われていると
言われているので、今後いい結果をもたらしてくれたら
実用化のスピードも速くなるかもしれませんね。
以上となります、読んでいただきありがとうございました。

 

 

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